热门:【科技前沿】柳红/杨海涛/许叶春/张磊砢合作团队基于结构的药物设计策

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截至2004年4月22日，新型冠状病毒( sars-cov-2 )感染肺炎( covid-19 )全球确诊病例接近260万人，感染人数超过17万人，迅速发展成全球大流行病，而且现在特别有效的抗病毒药物和疫苗是co

sars-cov2是单正链的rna病毒，与sarscov及mers-cov具有很高的同源性。 该病毒感染进入宿主细胞后，在宿主细胞的帮助下，其遗传物质rna首先翻译表达了两个蛋白酶前体( pp1a和pp1a )，蛋白酶前体在3cl蛋白酶和木瓜样蛋白酶的作用下发生分子内断裂， 由于3cl蛋白酶负责切断至少11个部位，因此主蛋白酶多蛋白前体产生的非结构蛋白参与病毒亚基因rna和4个结构蛋白( e蛋白、m蛋白、s蛋白和n蛋白)的产生 由于主蛋白酶在病毒生命周期中起着非常重要的作用，且人体内没有同源蛋白，所以主蛋白酶是抗病毒药物开发的理想靶点()

年4月22日中国科学院上海药物研究所柳红//许叶春/蒋华良队与上海科学技术大学杨海涛/饶子和队和中国科学院武汉病毒所张磊砢/ 肖庚富集团合作在science上发表了题为structure-baseddesignofantiviraldrugcandidatestargetingthesars-cov-2 main protease的复印件，在抗新型冠状病毒药物研究中很重要 这项研究成果于3月28日发表在生物预印本网站biorxiv上。

柳红/蒋华良团队多年来从事抗病毒药的开发，积累了丰富的经验。 根据冠状病毒主蛋白酶的三维结构，该团队设计并合成了两个伪肽类化合物11a和11b。 这两种化合物在体外对sars-cov-2 mpro具有极其优异的抑制活性( 11a: ic50 = 0.053 ±； 0.005 μm，11b: ic50 = 0.040 ±； 0.002 μm )，抗病毒活性试验结果表明，化合物11a和11b均具有高抗病毒效果，ec50分别为0.53 μm和0.72 μm。 更重要的是，这两种化合物都显示出良好的体内药动学性质和安全性，有可能成为抗sars-cov-2新药。

图1的1 sars-cov-2主蛋白酶抑制剂的设计策略和化合物11a和11b的化学结构

化合物11a、11b和sars-cov-2的主蛋白酶复合体的三维结构是这两个化合物占据基质结合袋，其中化合物的醛基和蛋白酶催化部位145位半胱氨酸残基形成共价键，被牢固地封闭 高分辨率的复合体结构新闻不仅显示了化合物11a和11b与主蛋白酶的精确相互作用模型，而且显示了化合物抑制病毒蛋白酶的分子机制。

图2化合物11a和11b与sars-cov-2主蛋白酶晶体复合体及结合模型

中国科学院上海药物研究所柳红研究员、上海科学技术大学杨海涛教授、中国科学院武汉病毒所张磊矮副研究员和中国科学院上海药物研究所许叶春研究员是本文的共同通信作者。 其中，柳红/许叶春/蒋华良团队完成了化合物的设计、合成和酶水平抑制活性评价，张磊砢/肖庚富团队完成了细胞水平抗病毒的活性判断，杨海涛/饶子和团队完成了化合物和靶蛋白复合体的晶体结构分析。 这项研究得到了国家成都新药安全性评价中心的大力支持。 中国科学院上海药物所和中国药科大学共同培养博士学生达文豪、上海科学技术大学免疫化学研究所副研究员张兵博士、武汉病毒所博士课程姜夏铭和中国科学院上海药物所博士课程学生苏海霞，是本文的共同第一作者。

原文链接:

science.science mag/content/early// 04/21/science.abb 4489/ta B-PDF

本文是从公众号“bioart”(biogossip )转载的。

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原标题:“【科技尖端】柳红/杨海涛/许叶春/张磊矮合作小组根据结构药物设计战略开发了新的抗sars-cov-2病毒候选药”